Das CFC-Syndrom (Cardio-Facio-Cutanes Syndrom)

ist eine sehr seltene, genetisch bedingte Erkrankung. Sie gehört mit dem wesentlich häufigeren Noonan-Syndrom zu einer Gruppe verwandter Syndrome. Eine Untersuchung aus Japan kam auf eine geschätzte Häufigkeit von etwa 1 : 500.000 für das CFC-Syndrom. Man geht in Deutschland aufgrund der jährlichen Neudiagnosen eher von einer Häufigkeit von 1 : 250.000 aus. Das Krankheitsbild ist in erster Linie gekennzeichnet durch die variable Kombination aus angeborenen Herzfehlern, Kleinwuchs, Entwicklungsverzögerung / neurologischen Komplikationen, Auffälligkeiten der Haut und Haare sowie weiteren typischen äußeren Merkmalen. Der Ausprägungsgrad kann sehr unterschiedlich sein. Insbesondere was die geistigen Fähigkeiten betrifft, ist das Spektrum sehr groß und reicht in Einzelfällen bis in den Normalbereich. Die meisten Betroffenen haben aber Beeinträchtigungen im Grad einer geistigen Behinderung oder Mehrfachbehinderung mit unterschiedlichem Schweregrad.

Herzfehler und kardiologische Aspekte:

Anomalien des Herzens liegen bei etwa 75 %  der Patienten mit CFC-Syndrom vor. Zu den häufigsten angeborenen Herzfehlern gehören Pulmonalstenose (Verengung der Klappe zur Lungenschlagader) und Vorhof– oder Ventrikelseptumsdefekt (Loch in der Vorhof- bzw. Kammerscheidewand). Andere kommen auch vor, sind aber seltener. Eine hypertrophe Kardiomyopathie (Verdickung des Herzmuskels) kommt bei etwa 40% der Patienten vor. Sie kann bei Geburt schon vorliegen, im Gegensatz zu den o.g. Herzfehlern sich aber auch noch später im Lauf des Lebens entwickeln. In einzelnen Fällen kann die hypertrophe Kardiomyopathie lebensbedrohliche Ausmaße annehmen. Bestimmte Genveränderungen (z.B. BRAF-Mutationen) scheinen häufiger mit einer hypertrophen Kardiomyopathie assoziiert zu sein. Herzrhythmusstörungen können beim CFC-Syndrom auftreten, vor allem in Verbindung mit einer hypertrophen Kardiomyopathie. Herzfehler werden, wenn sie therapiebedürftig sind, nach den üblichen Kriterien durch Operation oder Herzkatheter-Methoden behandelt. Bei einer medizinisch relevanten hypertrophen Kardiomyopathie können Medikamente zum Einsatz kommen. Regelmäßige kardiologische Kontrolluntersuchungen mit EKG, ggf. Langzeit-EKG und Herzultraschall (Echokardiographie) sind für alle Patienten mit CFC-Syndrom lebenslang erforderlich, auch wenn im Kindesalter kein Herzfehler vorlag oder ein solcher erfolgreich korrigiert wurde. Empfohlene Mindestabstände: jährlich in den ersten 3 Jahren, danach bis zum Erwachsenenalter alle 2-3 Jahre, dann weiter alle 3-5 Jahre.

Wachstum und Pubertät:

Kinder mit CFC-Syndrom werden in der Regel mit normalen Maßen geboren. Die Körperlänge bzw. -höhe fällt jedoch bei den meisten Betroffenen im Lauf der ersten Lebensjahre unter den Normalbereich. Der pubertäre Wachstumsschub ist oft vermindert und/oder verzögert. Insgesamt ist der Kleinwuchs in der Regel nur milde bis mäßig ausgeprägt und führt an sich nicht zu einer Behinderung. Man schätzt, dass ein Drittel der Betroffenen sogar noch eine Körpergröße im (unteren) Normbereich erreicht. über die mittlere Erwachsenengröße betroffener Frauen und Männer gibt es bisher noch keine zuverlässigen Daten. Das Kopfwachstum liegt im Gegensatz zum übrigen Körperwachstum eher im (oberen) Normbereich. Das Wachstum muss in angemessenen Abständen engmaschiger als bei gesunden Kindern kontrolliert werden. Empfohlene Abstände: vierteljährlich im ersten Lebensjahr, halbjährlich im Kleinkindalter, danach jährlich bis zum Wachstumsabschluss. Für Kinder, deren Körperhöhe unter -2,5 SDS liegt (das entspricht etwa dem 1 %-Rang für das entsprechende Alter) sollte eine weitere Wachstumsabklärung mit Hormonbestimmungen in Erwägung gezogen werden. Solche Untersuchungen können z.B. in einer Spezialsprechstunde für kindliche Hormon- und Wachstumsstörungen (Pädiatrische Endokrinologie) erfolgen. Sicher erklärt sich der Kleinwuchs beim CFC-Syndrom nicht allein durch einen Wachstumshormonmangel, gewisse Störungen im Wachstumshormonhaushalt wurden aber vereinzelt beobachtet. Eine Wachstumshormontherapie zur Behandlung des Kleinwuchses käme beim CFC-Syndrom in der Regel nur in Frage, wenn solche Störungen nachgewiesen werden können.  Anders als das verwandte Noonan-Syndrom, ist das CFC-Syndrom per se nicht als Indikation für eine Wachstumshormontherapie anerkannt. Bisher gibt es auch noch keine ausreichenden Erfahrungen über den Einsatz und die Wirksamkeit einer Wachstumshormontherapie beim CFC-Syndrom. Speziell beim CFC-Syndrom muss im Hinblick auf eine mögliche Wachstumshormontherapie neben den Wachstumsdaten und Ergebnissen von Hormonmessungen auch die allgemeine Entwicklungsprognose in die Überlegungen einbezogen werden. 

Ernährung und Gedeihen:

Ernährungsschwierigkeiten im frühen Kindesalter werden von fast allen Kindern mit CFC-Syndrom berichtet. Dazu können eine Trinkschwäche / -unlust, gehäuftes Spucken und Erbrechen, ein gastroösophagealer Reflux (Rückfluss des Speisebreis aus dem Magen in die Speiseröhre) und Nahrungsmittelunverträglichkeiten beitragen. Nur in einem kleineren Teil der Fälle kann die Störung auf eine gezielt behandelbare Ursache (z.B.  einen gastroösophagealen Reflux oder eine bestimmte Unverträglichkeit) zurückgeführt werden. Die Ernährungsprobleme machen bei etwa der Hälfte der Kinder zumindest eine vorübergehende Sondenernährung notwendig. In manchen Fällen ist auch eine längerfristige Ernährung über Sonde (mit Anlage einer sog. PEG-Sonde) nicht zu umgehen. Fast immer kommt es aber zu einer allmählichen spontanen Besserung im Kleinkindalter. In allen Fällen mit ausgeprägter Ernährungs- und Gedeihstörung oder hartnäckigem Erbrechen sind weiterführende Untersuchungen (z.B. durch eine(n) pädiatrische(n) Gastroenterologin/en) und ggf. symptomatische Behandlungsmaßnahmen erforderlich. Probleme von Seiten des Magen-Darm-Trakts kann es auch noch bei älteren Kindern bis ins Erwachsenenalter geben. Eine Darmträgheit und Neigung zu Verstopfung (Obstipation) wird nicht selten beobachtet. Die Gewichtsentwicklung sollte vor allem in den ersten Lebensjahren sorgfältig kontrolliert werden wie das Wachstum. Sie sollte auch immer in Relation zum Wachstum interpretiert werden. Fällt das Gewicht auch bezogen auf die Körperlänge deutlich ab (erniedrigter BMI), dann sind weitere Untersuchungen erforderlich, um eine Störung, die einer gezielten Behandlung bedarf, nicht zu übersehen. Die Behandlung richtet sich dann nach den erhobenen Befunden und kann Ernährungsumstellung, Schlucktherapie, medikamentöse und sogar operative Maßnahmen einschließen. Manche Kinder mit CFC-Syndrom neigen nach der Überwindung der Phase der Ernährungsstörung eher zu übersteigertem Appetit und Übergewicht. Die Entwicklung von starkem Übergewicht sollte wie bei anderen Kindern auch aus gesundheitlichen Gründen vermieden werden.

Motorische, sprachliche, geistige Entwicklung und Neurologie:

Die Entwicklung der Kinder mit CFC-Syndrom ist in der Regel verzögert. Dies betrifft meist alle Entwicklungsbereiche. Hinsichtlich der Motorik fallen die Betroffenen im Säuglingsalter oft durch muskuläre Hypotonie (verminderte Muskelspannung) auf. Die sog. Meilensteine wie freies Sitzen und freies Laufen werden oft erst deutlich verspätet erreicht. Des Weiteren zeigen sich oft Verzögerungen in der sprachlichen und in der geistigen Entwicklung. Die geistigen Fähigkeiten von Kindern und jugendlichen mit CFC-Syndrom liegen mehrheitlich im Bereich der milden bis mäßigen geistigen Behinderung. Die Spannweite der intellektuellen Entwicklung ist aber besonders groß. 10-30% der Betroffenen haben sehr starke Einschränkungen und entwickeln keine aktive Sprache. Es gibt aber auch ausnahmsweise Menschen mit CFC-Syndrom, die eine normale Intelligenz haben. Nach den Erkenntnissen der Wissenschaft gibt es einen Zusammenhang zwischen bestimmten Genveränderungen und dem geistigen Entwicklungspotential; jedoch ist das Bild hierzu noch lückenhaft, und auch bei identischer Genveränderung gibt es durchaus Unterschiede in der Ausprägung. Aufmerksamkeitsprobleme und vielfältige Verhaltensstörungen einschließlich autistischer Wesenszüge können zusätzlich vorliegen. Viele Patienten mit CFC-Syndrom zeigen auch einen gestörten Schlafrhythmus. Alle Aspekte der Entwicklung sollten bei Patienten mit CFC-Syndrom sorgfältig überwacht werden. Eine erste formale Entwicklungstestung wird im Alter von 9-12 Monaten oder bei Diagnosestellung empfohlen. Weitere Kontrollen und einzuleitende Maßnahmen richten sich nach der individuellen Situation. Es gibt keine für alle Patienten gültigen oder für CFC-Syndrom spezifischen Therapieempfehlungen. Physiotherapie, Ergotherapie und Logopädie und andere Fördermaßnahmen können je nach Bedarf zum Einsatz kommen. Die Einbindung in ein individuell angepasstes und umfassendes Frühförderprogramm ist dringend zu empfehlen. Betroffene mit eingeschränkter aktiver Sprache können ihre kommunikativen Fähigkeiten oft durch Elemente der Zeichensprache verbessern. Schulart und die Möglichkeiten einer beruflichen Betätigung richten sich ganz nach der individuellen Situation. Etwa die Hälfte der Betroffenen mit CFC-Syndrom haben im Kindes- oder Jugendalter Krampfanfälle oder entwickeln eine Epilepsie. Die Anfallsformen sind unterschiedlich und reichen von einzelnen Anfallsereignissen bis zu einer schwer therapierbaren Epilepsie mit täglich mehrfachen Anfällen. Unklare Zustände von Abwesenheit/Nicht-Ansprechbarkeit mit oder ohne auffällige Bewegungen sollten unbedingt Anlass zu einer weiteren (kinder)neurologischen Abklärung sein. Für die Behandlung gibt es keine krankheitsspezifischen Empfehlungen; sie erfolgt nach den üblichen Richtlinien. Als seltenere, vielleicht aber auch nicht immer diagnostizierte neurologische Probleme können beim CFC-Syndrom Störungen in der nervalen Versorgung vor allem der unteren Extremität vorkommen (spastische Bewegungsstörungen oder Neuropathien), die zu Gangstörungen führen. Etwa 20% der Patienten mit CFC-Syndrom erreichen keine oder nur eine sehr beschränkte Gehfähigkeit. Bei Untersuchungen des Gehirns mittels Computer- oder Kernspintomographie (CT, MRT) werden nicht selten Veränderungen gefunden. Am häufigsten sind eher unspezifische Anomalien wie vergrößerte Flüssigkeitsräume im Gehirn (Hydrozephalus) oder Zeichen einer Minderung der Hirnsubstanz (Atrophie). Fehlbildungen wie ein (partielles) Fehlen des Balkens, eine sog. Arnold-Chiari-Malformation oder andere wurden nur in Einzelfällen beschrieben. Anomalien mit unmittelbarer therapeutischer Konsequenz sind selten. Trotzdem sollten zumindest bei Vorliegen stärkerer Entwicklungsstörungen, beim Auftreten von Anfällen, anderen neurologischen Symptomen oder einem übermäßigem Kopfwachstum weiterführende Untersuchungen einschließlich eines MRT erfolgen.

Skelettsystem:

Leichte Verformungen des Brustkorbes (Trichterbrust, Kielbrust) sind beim CFC-Syndrom häufig aber selten behandlungsbedürftig. Etwa ein Drittel der CFC-Patienten entwickelt typischerweise im Schulkind-/ Jugendalter eine behandlungsbedürftige Skoliose (Wirbelsäulenverkrümmung) . Noch häufiger und zum Teil ausgeprägt sind Fußfehlstellungen im Sinne eines Knick·Senk-Fußes. Hier ist nicht selten eine orthetische Versorgung notwendig. Wenn sich bei den regelmäßigen Untersuchungen Hinweise auf solche orthopädischen Probleme ergeben, sollte eine entsprechende fachärztliche Untersuchung veranlasst werden. 

Blutungsneigung, Bluterkrankungen:

Patienten mit CFC-Syndrom haben gegenüber denen mit Noonan-Syndrom, einer verwandten und deutlich häufigeren genetischen Erkrankung, nur selten eine vermehrte Blutungsneigung die dazu führt, dass Betroffene bei Bagatellverletzungen leichter Blutergüsse bekommen. Schwerwiegende Gerinnungsstörungen wurden bisher nicht beim CFC-Syndrom beschrieben. Vor einer geplanten Operation oder bei Kindern mit auffälliger Neigung zu Blutergüssen sollten aber der Gerinnungsstatus und Blutungszeit genau überprüft werden. Da Veränderungen in den Genen, die für das CFC-Syndrom verantwortlich sind, auch in Leukämien und Tumoren vorkommen, stand seit der Entdeckung der genetischen Ursachen des CFC-Syndroms die Frage im Raum, ob die Betroffenen auch ein erhöhtes Tumorrisiko haben könnten. Bisher gibt es aber nur einige wenige Einzelfallbeschreibungen von unterschiedlichen Krebserkrankungen beim CFC-Syndrom (z.B. Leukämie, Lymphom). Auch gutartige Tumoren der Kieferknochen (sog. Riesenzelltumoren) wurden in einzelnen Fällen von CFC-Syndrom beobachtet. Statistische Daten, die ein erhöhtes Risiko tatsächlich belegen und quantifizieren könnten, gibt es bisher nicht. Man geht aber davon aus, dass das Lebenszeit-Risiko für Tumorerkrankungen beim CFC-Syndrom etwas höher sein könnte als in der Allgemeinbevölkerung. Für kindliche Tumorerkrankungen könnte das Risiko am ehesten in einer ähnlichen Größenordnung liegen wie beim Noonan-Syndrom, wo man von einem Risiko von 1-2% für Tumore im Kindes- und Jugendalter ausgeht. Besondere routinemäßige Vorsorgeuntersuchungen kann man daraus derzeit nicht ableiten. Viel wichtiger ist es grundsätzlich ungewöhnliche gesundheitliche Veränderungen aufmerksam wahrzunehmen und unverzüglich abklären zu lassen.

Äußerliche Merkmale, Haut und Haare:

Kinder mit CFC-Syndrom zeigen einige äußerliche Merkmale (z.B. weiter Augenabstand, abfallende Lidaxen, tief angesetzte Ohren), an denen Fachleute das Syndrom erkennen können. Mit dem Alter tendieren die Gesichtszüge dazu, gröber zu werden. Zu den häufigsten Merkmalen des CFC-Syndroms gehören auch lockige, manchmal langsam wachsende Haare. Die Betroffenen haben eine trockene, raue, vermehrt schuppende Haut, die bei manchen Patienten zu Ekzembildung neigt. An Handflächen und Fußsohlen können sich an besonders mechanisch belasteten Stellen starke Hornhautverdickungen entwickeln (Palmoplantarkeratose). Die Augenbrauen sind oft spärlich und die Haut der Augenbrauenpartien ist oft gerötet. CFC-Patienten entwickeln oft im Lauf des Lebens zahlreiche Pigmentflecken (Pigmentnävi). Ein signifikant erhöhtes Entartungsrisiko dieser Nävi ist aber bisher nicht bekannt. Dennoch werden vorsorglich hautärztliche Früherkennungsuntersuchungen empfohlen. Die übrigen in diesem Abschnitt genannten Symptome bedürfen entweder keiner Therapie oder werden nach den üblichen Regeln behandelt. Im Säuglingsalter treten bei etwas 25% der Kinder mit CFC-Syndrom Hämangiome (Blutschwämmchen) der Haut auf, die nach den üblichen Regeln (heute in erster Linie medikamentös) behandelt werden können. Von vielen CFC-Patienten wird berichtet, dass sie Hitze schlecht vertragen und übermäßig schwitzen.

Sehen und Hören:

Patienten mit CFC-Syndrom haben häufig Sehfehler und müssen eine Brille tragen. Die Art der Sehfehler ist nicht spezifisch; Kurz- oder Weitsichtigkeit und Astigmatismus kommen häufiger vor, gelegentlich auch Augenzittern (Nystagmus) oder eine Schädigung des Sehnerven (Optikusatrophie). Vor allem bei Kindern in den ersten Lebensjahren ist sorgfältig auf das mögliche Vorliegen eines behandlungsbedürftigen Strabismus (Schielen) zu achten. Eine augenärztliche Untersuchung wird bei allen Kindern mit CFC-Syndrom nach Diagnosestellung empfohlen. Weitere Kontrollen sollten nach Maßgabe der Augenärztin / des Augenarztes erfolgen. Höhergradige Sehbeeinträchtigungen kommen vor allem im Kontext einer Optikusatrophie vor, die insbesondere bei denjenigen Betroffenen häufiger nachgewiesen wird, die auch anderweitig neurologisch beeinträchtigt sind.

Im Kindesalter sind Hörstörungen, insbesondere Schallleitungsstörungen in Verbindung mit Atemwegsinfektionen und Mittelohrergüssen häufig. Eine Enge des Gehörganges verbunden mit einer Neigung zu Verstopfung des Gehörganges mit Ohrenschmalzpropfen ist ein nicht seltenes Problem. Solche Beschwerden werden nach den üblichen Regeln behandelt. Eine bleibende Schwerhörigkeit ist selten. Eine genaue Prüfung des Hörvermögens ist aber insbesondere bei Kindern mit Sprachentwicklungsverzögerung unabdinglich. Von manchen Eltern wird auch eine besondere Geräuschempfindlichkeit berichtet. Gelegentlich haben Säuglinge mit CFC-Syndrom Atemschwierigkeiten aufgrund einer relativen Enge oder abnormen Weichheit von Kehlkopf oder Luftröhre. 

Seltenere medizinische Probleme:

Verschiedene unspezifische Nierenanomalien können bei CFC-Syndrom vorkommen. Sie sind selten behandlungsbedürftig. Eine Ultraschall-Untersuchung sollte – falls nicht schon vorher erfolgt – bei Diagnose durchgeführt werden, Kontrollen je nach Befund. 

Zahnärztliche und kieferorthopädische Probleme sollen häufiger sein als in der Normalbevölkerung. Die Behandlung unterscheidet sich aber nicht. Viele Betroffene mit CFC-Syndrom zeigen eine Neigung zu Zahnkaries, ohne dass offensichtliche Anomalien des Zahnschmelz-Aufbaus nachweisbar sind.

Die Entwicklung einer Schilddrüsenunterfunktion wurde bei CFC-Syndrom in Einzelfällen beobachtet. Es wird eine Überprüfung der Schilddrüsenfunktion bei Diagnosestellung empfohlen und Kontrollen der Schilddrüsenhormonwerte abhängig von der klinischen Symptomatik.

Bei einigen Kindern mit CFC-Syndrom gab es bereits in der Schwangerschaft Auffälligkeiten im Sinne eines fetalen Nackenödems / Nackenhygroms. Selten kommt es auch zu ausgedehnteren Einlagerungen von Lymphflüssigkeit (fetaler Pleuraerguss, Hydrops). Diese Anomalien sind vermutlich bedingt durch eine Anlagestörung der Lymphgefäße. Auch später im Leben können noch Lymphödeme auftreten . Sehr häufig ist in der Schwangerschaft die Fruchtwasservermehrung, wahrscheinlich eine Folge verminderter Schluckaktionen des ungeborenen Kindes.

Genetische Grundlage und Vererbung:

Veränderungen in verschiedenen Genen (Erbanlagen) können für das CFC-Syndrom verantwortlich sein. Die meisten Betroffenen haben Mutationen im BRAF-Gen, gefolgt von MEK1 (MAP2K1) und MEK2 (MAP2K2) . In begrenztem Umfang kann man für einige bestimmte Genveränderungen (Mutationen) heute spezifischere Angaben zu den klinischen Auswirkungen oder besonderen Risiken machen. Im Allgemeinen ist aber eine exakte Vorhersage der Krankheitsausprägung alleine aufgrund des genetischen Befundes nicht möglich.

Das CFC-Syndrom entsteht von wenigen Ausnahmen abgesehen praktisch immer durch eine Neumutation, die zufällig in der Samen- oder (seltener) Eizelle, aus der das betroffene Kind entstand, erstmals aufgetreten ist. Sind beide Eltern klinisch unauffällig, dann wird auch die Genveränderung bei ihnen nicht im Blut nachweisbar sein. In solchen Fällen ist dann auch das Wiederholungsrisiko für ein CFC-Syndrom bei weiteren Kindern dieser Eltern gering (ca. 1 %). Prinzipiell würde die Erkrankung von Betroffenen selbst an Nachkommen mit einer Wahrscheinlichkeit von 50 % vererbt. Es gibt einzelne Beobachtungen von familiärem Auftreten des CFC-Syndroms; dabei handelt es sich meist um mildere Ausprägungsformen.